警惕！對乙酰氨基酚增加哮喘發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

    兒科公認(rèn)的安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥只有兩個(gè)——對乙酰氨基酚和布洛芬。事實(shí)上，近十年來大量的流行病學(xué)調(diào)查表明：使用對乙酰氨基酚后發(fā)生哮喘的幾率明顯增加！

對乙酰氨基酚會增加哮喘發(fā)病率

我們都知道，兒科公認(rèn)的安全有效的解熱鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）只有兩個(gè)——對乙酰氨基酚和布洛芬。對乙酰氨基酚具有療效好、易購買、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于兒科退熱，是全世界使用量最大的NSAIDs之一。

現(xiàn)在市面上許多藥物中或多或少都有對乙酰氨基酚的成分，如很多非處方感冒藥，也就是說人們可以在不需要醫(yī)生處方的條件下隨意購買。

     但越來越多的研究表明，在胎兒期間或嬰兒早期有服用對乙酰氨基酚的人群，在嬰幼兒時(shí)期哮喘的發(fā)病率明顯高于未服用對乙酰氨基酚的人群。

     事實(shí)上，近十年來大量的流行病學(xué)調(diào)查表明：使用對乙酰氨基酚后發(fā)生哮喘的幾率明顯增加！

?2000年，Shaheen等首次提出哮喘與對乙酰氨基酚的相關(guān)性，報(bào)道認(rèn)為使用對乙酰氨基酚可增高成年人得哮喘的幾率，其存在明顯的劑量－反應(yīng)關(guān)系。

?2004年，美國波士頓大學(xué)一項(xiàng)前瞻性研究證實(shí)，婦女服用對乙酰氨基酚后發(fā)生哮喘的幾率增高，且哮喘發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的增加與使用對乙酰氨基酚呈劑量依賴關(guān)系。

?2008年，Beasley R等柳月刀發(fā)文稱，生后第一年的嬰幼兒早期及其后的兒童期，使用對乙酰氨基酚會增加6-7歲兒童支氣管哮喘、濕疹的發(fā)病率，并認(rèn)為暴露于對乙酰氨基酚是兒童哮喘的危險(xiǎn)因素。

?2009 年，Etminan 等對已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行了一項(xiàng)全面的系統(tǒng)回顧和薈萃分析，確定了關(guān)注兒童和成年人對乙酰氨基酚使用和喘息性疾病風(fēng)險(xiǎn)的 19 個(gè)研究，總共涉及425140 人，絕大多數(shù)的研究均表明對乙酰氨基酚的暴露增加了哮喘發(fā)生的相對危險(xiǎn)度（OR）。

?2008-2011 年期間，有研究對約23萬2歲以下兒童進(jìn)行了流行病學(xué)調(diào)查統(tǒng)計(jì)， 結(jié)果表明在胎兒期以及嬰兒期服用過對乙酰氨基酚及其制品的兒童，發(fā)生哮喘的幾率有顯著提高，而孕早期（<20周）使用對乙酰氨基酚比孕中晚期（>20周）與哮喘的相關(guān)性更高。

?2011年，Bakkeheim等發(fā)表前瞻性研究表明，女孩使用對乙酰氨基酚后患哮喘的幾率較男孩高。

?2011年，McBride JT在Pediatrics論述對乙酰氨基酚與哮喘發(fā)病率及嚴(yán)重度的關(guān)系，文章指出，對乙酰氨基酚的使用增加哮喘的發(fā)病率，并且這種關(guān)聯(lián)度沒有年齡、地區(qū)及文化的差異，存在明顯劑量依賴反應(yīng)關(guān)系。

?2013年一項(xiàng)單一劑量服用對乙酰氨基酚的前瞻性研究表明，兒童服用單一劑量的對乙酰氨基酚不會增加發(fā)生哮喘的幾率，但是多次或長期服用對乙酰氨基酚或其制品可以提高哮喘的發(fā)生率。

乙酰氨基酚暴露是哮喘唯一 一致確鑿的環(huán)境因素

自從2000年，Shaheen等首次提出哮喘與對乙酰氨基酚的相關(guān)性之后，越來越多的流行病學(xué)關(guān)注二者之間的關(guān)系，并且許多學(xué)者和專家呼吁需要更權(quán)威的臨床試驗(yàn)來確定二者的相關(guān)性。

但兒科研究界迄今仍不愿意開展相關(guān)研究，因?yàn)楸苊馐褂脤σ阴０被樱鸵馕吨耆挠貌悸宸?，除此之外，沒有其他的替代藥物或方法。

事實(shí)上，對乙酰氨基酚不僅增加哮喘的發(fā)病率，對于哮喘患者來說，如果沒有在醫(yī)生的指導(dǎo)下服用含有對乙酰氨基酚成分的藥物后，可導(dǎo)致嚴(yán)重的后果。有研究表明，對乙酰氨基酚有誘發(fā)已有支氣管哮喘的患者急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

我們知道，哮喘與遺傳、感染、過敏、環(huán)境等因素相關(guān)。為了搞清楚哮喘的病因，科學(xué)家們付出巨大的流行病學(xué)努力，而許多研究成果不能得到很好的重復(fù)；相比之下，聚焦于環(huán)境因素對哮喘發(fā)病中的作用卻碩果累累。

     而對乙酰氨基酚暴露，是迄今所發(fā)現(xiàn)的唯一一個(gè)表現(xiàn)出明顯且一致流行病學(xué)信號的環(huán)境相關(guān)因素。幾乎所有致力于上述問題的流行病學(xué)研究都發(fā)現(xiàn)，先前的對乙酰氨基酚暴露總是會增加所研究的喘息性疾病的患病率及其臨床癥狀。

對乙酰氨基酚誘發(fā)或加重支氣管哮喘的機(jī)制

那么，對乙酰氨基酚是如何誘發(fā)支氣管哮喘的呢？

     有研究表明，對乙酰氨基酚的代謝產(chǎn)物N-乙酰-對-苯醌亞胺（NAPQI），可消耗循環(huán)系統(tǒng)及呼吸道內(nèi)的谷胱甘肽，從而起呼吸道內(nèi)氧化劑增高，誘發(fā)炎癥反應(yīng)，對哮喘患者，可誘發(fā)哮喘發(fā)作和/或加重哮喘發(fā)作時(shí)的臨床癥狀。

而最新研究發(fā)現(xiàn)，瞬態(tài)電壓感受器陽離子通道（TRPA1）可能介導(dǎo)了非嗜酸性粒細(xì)胞的炎癥反應(yīng)， 而對乙酰氨基酚可直接或間接的增強(qiáng)Th2的極化，從而誘導(dǎo)TRPA1通道的開放。

兒科是否應(yīng)該禁用對乙酰氨基酚？

對乙酰氨基酚在兒科應(yīng)用非常廣泛，在兒科應(yīng)用具有傳統(tǒng)優(yōu)越性，但正受到越來越多的科學(xué)研究所挑戰(zhàn)。

     但遺憾的是，目前對乙酰氨基酚公認(rèn)的替代藥物有且只有一個(gè)——布洛芬。然而，兒科醫(yī)生很清楚地知道，目前情況下布洛芬并不能完全替代對乙酰氨基酚，在某些臨床情況下，對乙酰氨基酚是兒童唯一可用的NSAIDs。

     如3個(gè)月以下的小嬰兒（布洛芬沒有批準(zhǔn)用于該年齡范圍），還比如各種禁用布洛芬的消化道狀況或存在NSAIDs不耐受等。因此，在布洛芬無法使用的情況下，如果撤出對乙酰氨基酚會造成無NSAIDs可用。

     所以，目前情況下要撤銷對乙酰氨基酚并不現(xiàn)實(shí)。比較可行的建設(shè)性意見是：只有在不能使用布洛芬的情況下才使用對乙酰氨基酚，其他情況建議使用布洛芬。這樣做會最大限度地減少兒童的對乙酰氨基酚的暴露，降低對乙酰氨基酚的誘發(fā)和加重哮喘的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

合理看待退熱藥的使用

由于患兒出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)常伴有精神疲倦、胃納差、四肢冰涼和嗜睡，這時(shí)候家長就會非常緊張，有希望盡快幫患兒迅速退熱的強(qiáng)烈意愿，甚至因?yàn)獒t(yī)生沒有及時(shí)予退熱藥而情緒激動、破口大罵也屢見不鮮。

事實(shí)上，早在2001年美國兒科研究所便強(qiáng)調(diào)，兒童低熱時(shí)（<38.3℃）通常不需要使用退燒藥，一定程度的高熱可以幫助患兒抗感染，加快疾病的痊愈。

我們知道，許多兒科發(fā)熱性疾病都需要一定病程，只要對兒童健康沒有構(gòu)成威脅不需要人為去改變疾病進(jìn)程，特別是對于自限性疾病更是如此，而顯然絕大部分兒科上感及發(fā)熱性疾病都有一定自限性。

兒童使用退燒藥的目的應(yīng)該是提高患兒的舒適度，而不是為了降溫而降溫，發(fā)熱并不會“燒壞腦子”。然而，要讓中國的父母明白這一點(diǎn)，我們兒科醫(yī)務(wù)工作者任重而道遠(yuǎn)！