除了他汀，還有哪些藥物可以逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊？

    動脈粥樣硬化斑塊是由細胞外脂質(zhì)顆粒、泡沫細胞和碎片組成，它們累積在動脈壁內(nèi)膜內(nèi)，形成脂質(zhì)或壞死核心。核心被一層富含膠原的基質(zhì)和內(nèi)皮細胞覆蓋的平滑肌細胞所包裹，稱為纖維帽。炎癥細胞（主要是T細胞和巨噬細胞）浸潤病變并參與斑塊的進展和血栓形成，進而導(dǎo)致急性冠脈綜合征。

血栓形成的兩個最常見原因是斑塊破裂和表面糜爛。當(dāng)覆蓋壞死核心的纖維帽裂開時，斑塊即破裂，使得致血栓形成能力很強的核心暴露于血流。

逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的治療策略主要是應(yīng)用對斑塊逆轉(zhuǎn)有益的降脂藥，也包括飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變。目前解決或逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊的藥物治療策略主要集中在三個方向。

2017歐洲動脈粥樣硬化學(xué)會專家共識指出，LDL-C水平越低，斑塊進展可趨于延緩甚至逆轉(zhuǎn)。相關(guān)研究也表明，以他汀類藥物為代表的降脂治療措施可顯著降低冠心病和外周血管疾病患者的不良心血管事件率。強化降低LDL-C水平可延緩或逆轉(zhuǎn)斑塊的形成與發(fā)展，有效預(yù)防泛血管疾病事件的發(fā)生。

  他汀類藥物：體內(nèi)OCT影像學(xué)研究提示，啟動他汀類藥物治療或其他降脂治療后，患者的冠狀動脈斑塊會出現(xiàn)纖維帽厚度增加，脂質(zhì)含量和巨噬細胞浸潤減少。頸動脈斑塊對降脂治療產(chǎn)生類似反應(yīng)。大量研究表明，在有心血管危險因素或已患心血管疾病的患者中，他汀類藥物是主要的降脂治療，可使LDL-C水平降低約30%-50%。許多研究表明，他汀類藥物可以逆轉(zhuǎn)斑塊，使動脈粥樣硬化斑塊總體積（TAV）減少0%-20%。此外，他汀類藥物可增加纖維斑塊和鈣化斑塊的體積，減少低衰減斑塊、纖維脂肪斑塊和壞死核心的體積^[1]。

他汀類藥物治療根據(jù)強度可分為中等強度他汀治療與高強度他汀治療，劑量參考下圖。其中高強度他汀治療降低LDL-C水平>50%，中等強度他汀治療降低LDL-C水平25%~50%^[2]。

  依折麥布：在最佳藥物治療（OMT）的基礎(chǔ)上，依折麥布可以逆轉(zhuǎn)斑塊。一項使用IVUS評估斑塊成分的研究顯示，依折麥布組的脂質(zhì)斑塊體積增加，纖維斑塊和鈣化斑塊體積減少。雖然有充分的證據(jù)支持使用依折麥布來降低LDL-C和主要不良心血管事件（MACE），但依折麥布在逆轉(zhuǎn)斑塊方面的益處較小^[1]。

依折麥布的推薦劑量為10 mg，可降低LDL-C水平15%~22%。依折麥布的安全性和耐受性良好。他汀與依折麥布聯(lián)合使用，兩種藥物分別影響膽固醇的合成和吸收，可產(chǎn)生良好協(xié)同作用。聯(lián)合治療可使血清LDL-C在他汀治療的基礎(chǔ)上再下降18%左右，且不增加他汀類的不良反應(yīng)^[2]。

  PCSK9抑制劑：研究顯示在使用大劑量他汀的基礎(chǔ)上，加用PCSK9抑制劑能進一步降低LDL-C水平達60%左右，進一步減少主要心血管不良事件風(fēng)險。與單一OMT相比，依洛尤單抗組和阿利西尤單抗組的動脈粥樣硬化斑塊總體積減少更明顯。阿利西尤單抗聯(lián)合瑞舒伐他汀降低LDL-C的效果更顯著，并且可降低薄帽纖維粥樣斑塊的不穩(wěn)定性^[1]。

以在中國首個獲批的PCSK9抑制劑依洛尤單抗為例，皮下給藥劑量為140 mg每2周1次或420 mg每月1次。使用一次性預(yù)充式自動注射器，在腹部、大腿或上臂非柔軟、淤青、紅腫或變硬的部位進行注射。常見的不良反應(yīng)為鼻咽炎、背痛、流感、上呼吸道感染、注射部位不良反應(yīng)等，目前尚無在妊娠婦女中應(yīng)用的數(shù)據(jù)^[2]。

  膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白抑制劑：膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白（CETP）抑制劑可防止膽固醇從高密度脂蛋白（HDL）轉(zhuǎn)移到低密度脂蛋白，從而降低LDL-C水平^[1]。

  二十碳五烯酸：二十碳五烯酸（EPA）是一種ω-3脂肪酸，可穩(wěn)定內(nèi)皮功能，是近年來受到關(guān)注的新型干預(yù)策略。關(guān)于EPA對動脈粥樣硬化斑塊總體積的影響的數(shù)據(jù)并不一致^[1]。

  降低脂蛋白(a)和甘油三酯的藥物：多項觀察性研究的結(jié)果顯示，脂蛋白(a)的水平與斑塊體積及其高危特征有關(guān)，因此降低脂蛋白(a)的藥物有望為逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化斑塊帶來新的治療方向。值得一提的是，PCSK9抑制劑同樣能降低脂蛋白(a)水平，因此或許能在降低斑塊體積方面發(fā)揮作用。此外，目前尚缺乏評估降低甘油三酯的藥物對斑塊影響的研究^[1]。

  降壓藥：目前僅有一項研究顯示出降壓藥對斑塊消退具有改善作用，其他研究則均未顯示降壓藥可使斑塊消退^[1]。

  秋水仙堿：一項標(biāo)簽開放、非隨機研究（納入80例患者）的結(jié)果顯示，秋水仙堿對比OMT治療可使患者低衰減斑塊體積和非鈣化斑塊體積顯著減少，但與此同時，兩組患者動脈粥樣硬化斑塊總體積減少相似^[1]。近期部分研究提示，秋水仙堿對冠狀動脈疾病的治療具有一定潛力，因此其對斑塊成分和斑塊消退的影響，仍值得進一步研究^[1]。

  抗凝藥：一些研究評估了直接口服抗凝藥（DOACs）和華法林對斑塊進展的影響，結(jié)果顯示，華法林可引起動脈粥樣硬化斑塊總體積、低衰減斑塊體積增加；而DOACs可減少斑塊負擔(dān)。而一項事后分析表明，華法林僅增加了冠狀動脈鈣化，而不增加斑塊體積。由于這些研究都是小型隊列研究或觀察性研究，因此很難從這些存在矛盾的試驗結(jié)果中得出確切的結(jié)論^[1]。

  口服降糖藥：有研究提示，糖尿病患者應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物治療或促進動脈粥樣硬化斑塊消退。兩項隨機對照試驗的結(jié)果表明，吡格列酮對比安慰劑治療可使患者出現(xiàn)更大程度的斑塊消退。另外一項關(guān)于羅格列酮的隨機對照研究也同樣得出，羅格列酮對比格列吡嗪可更為明顯的減少患者動脈粥樣硬化斑塊總體積。目前仍然缺乏關(guān)于SGLT2i的相關(guān)數(shù)據(jù)，這可能是進一步研究的重點^[1]。

斑塊體積的變化是否可以預(yù)測未來事件，一直都存在爭議。Nissen等人在試驗中發(fā)現(xiàn)，斑塊進展患者的事件發(fā)生率明顯高于斑塊消退患者，Dohi等人的研究也發(fā)現(xiàn)斑塊消退患者的預(yù)后明顯優(yōu)于進展者。20 世紀(jì)初以來，通過降脂使動脈粥樣硬化消退一直是一個目標(biāo)。目前比較確定的共識，是斑塊的變化程度與 LDL-C 的水平或 LDL-C 降低的百分比有關(guān)。